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Paul Ehrlich (1854-1915)

Nació en Strehlen, Silesia (hoy Strzelin, Polonia) el 14 de marzo de 1854. Su padre era Ismar Ehrlich y su madre Rosa Weigert, cuyo sobrino fue el bacteriólogo Karl Weigert. Estudió en el Gymnasium de Breslau, ciudad donde también comenzó los estudios de medicina. Los continuó en las universidades de Estrasburgo, Friburgo y Leipzig. Entre sus maestros podemos mencionar a Friedrich von Frerichs (1819-1885), Rudolf Heidenhain (1834-1897), Julio Cohnheim (1839-1884), Carl Weigert (1845-1904) y el botánico Ferdinand Cohn (1828-1898). También se sintió muy influido por el anatomista Wilhelm von Waldeyer-Hartz, con el que realizó multitud de preparaciones histológicas.

Paul Ehrlich

Se doctoró en 1878 con una tesis sobre el análisis de colorantes histológicos (Beiträge zur Theorie und Praxis der histologischen Färbung). En concreto se fijó en los colorantes azoicos, descubiertos por W.H. Perkin en 1853. Entonces ya se sabía que, según la afinidad de los tejidos por determinados colorantes, se podía estudiar su estructura (había, por tanto, una grado de especificidad y selectividad importante). A mediados del siglo XIX ya eran habituales los estudios histológicos, pero el número de colorantes disponibles era limitado. Cuando Ehrlich estudiaba medicina, empezaron a llegar un buen número de colorantes derivados de la anilina.

Frerichs llamó al joven Ehrlich para nombrarlo asistente en su clínica en Berlín. Con él estuvo entre 1878 y 1887. Pronto se percató de su talento y le dejó trabajar libremente. Aplicó sus técnicas a la hematología. Hizo preparaciones secas de sangre y las coloreó con diferentes tintes. Pudo comprobar que la morfología de la sangre era más rica de lo que se suponía. Unas células tenían afinidad por los colorantes básicos, otras por los ácidos y otras por los neutros. Este hecho tuvo una rápida aplicación a la clínica ya que se aprendió a diferenciar mejor las distintas enfermedades de la sangre.

Descubrió las células cebadas de la sangre, clasificó los glóbulos blancos en linfocitos y mielocitos o leucocitos en sentido estricto, y estos en neutrófilos, basófilos y eosinófilos. Se adentró en la leucemia, leucocitosis, linfocitosis y en la eosinofilia. También acuñó el concepto de metacromasia y el de degeneración anémica. Publicó varios libros, artículos y parcitipó en varios congresos internacionales.

A Ehrlich se le ocurrió teñir también tejidos vivos. Observó que el azul de metileno –que no llegaba a ser venenoso- era absorbido por este tipo de tejidos mostrando el lugar del organismo donde se absorbe y expulsa oxígeno. Penetraba así de forma directa en las funciones vitales o, dicho de otro modo, hacía perceptibles los procesos vitales utilizando métodos histoquímicos.

El 24 de marzo de 1882 fue uno de los médicos que asistió a la conferencia de Robert Koch, que habló de la tuberculosis y en la que comunicó el descubrimiento de su agente causal. Tras el acto le pidió un cultivo para intentar teñir la bacteria. Empleo de la fucsina ácida . Ese mismo año publicó éste método, que fue la base de las modificaciones que introdujeron después Franz Ziehl (1859-1926) y Friedrich Neelsen (1854-1894), que todavía están en uso. También sirvió como base para desarrollar tinciones diferenciales en microbiología comor la técnica Gram. En esta etapa Paul Ehrlich estudió, además, la diazoreacción para diagnosticar la fiebre tifoidea, que demostraba el urobilinógeno en la orina. Al año siguiente se introdujo para la detección de bilirrubina en orina.

Ehrlich se casó en 1883 con Hedwig Pinkus, hija de un próspero industrial textil de Neustadt, Silesia. Tuvieron dos hijas, Stephanie y Marianne. En 1885 realizó su habilitación con el trabajo Das Sauerstoffbedürfnis des Organismus. Eine farbenanalytische Stuide (Los requerimientos de oxígeno del organismo). En el mismo formuló la teoría de las cadenas laterales aplicada a la incorporación de nutrientes específicos y puso de manifiesto otras observacionesdestacadas como que la barrera hematoencefálica impedía que el cerebro tomara los colorantes vitales. Hizo varias publicaciones de carácter farmacológico sobre el azul de metileno, el yodo, el alcaloide sintético 'thallin' y la cocaína.

Frerich murió y su sucesor Gerhardt –ordenancista y autoritario- no sentía la misma consideración hacia los trabajos de Ehrlich. Mientras que aquél le permitió dedicarse a la investigación, éste le encargó que realizara práctica clínica. Descontento, abandonó la Charité en 1887. ese mismo año, como resultado de su habilitación, se cualificó como privatdozent de la Facultad de Medicina de la Universidad de Berlín.

Enfermó de tuberculosis y marchó con su esposa durante dos años a Egipto para recurperarse. Cuando regresó, en 1889, trabajó en un laboratorio que montó en su domicilio. En 1890 Robert Koch, que era director del recien establecido Instituto para el estudio de las enfermedades infecciosas (Institut für Infektionskrankheiten), contrató a Ehrlich como asistente. Fue entonces cuando comenzó a trabajar en un nuevo campo: la inmunidad.

Se conocía el hecho de que las bacterias producían toxinas y que los organismos producen antitoxinas para su defensa. Lo mismo sucedía con ciertos venenos vegetales como el ricino. Ehrlich se dedicó a estudiar este fenómeno (inmunidad) y las leyes científicas por las que se regía. Por ejemplo, demostró experimentalmente que la inmunidad del recién nacido procedía de la madre, era de origen intrauterino y tenía corta duración. Comprobó que las madres inmunes transferían la inmunidad a través de la leche y que las antitoxinas resistían la digestión durante ese periodo de la vida. En resumen, demostróm la existencia de dos tipos de inmunidad, la activa y la pasiva, y puso de manifiesto la importancia de la lactancia materna.

Koch le encargó en 1890 que supervisara la unidad de tuberculosis del Hospital Moabit, de Berlín, para que investigara el tratamiento de la enfermedad. Entre sus hallazgos puede destacarse la ineficacia de la tuberluina, pero su posible uso para el diagnóstico.

Realizó también estudios sobre el uso del azul de metileno en el tratamiento de la neuralgia y su eficacia en pacientes con malaria. Esto demostraba que los colorantes tenían apetencias específicas que podían utilizarse con fines terapéuticos. El azul de metileno teñía las terminaciones nerviosas y los plasmodios. En este último caso, no era tóxico para el organismo pero mataba los plasmodios. Ahí está el germen de la quimioterapia antimicrobiana.

Después Ehrlich estudió la constitución de la toxina diftérica. Realizó un minucioso estudio de cómo se comportaba la toxina bajo condiciones diversas de actividad, de estabilidad y capacidad de saturación o avidez. Esto le condujo a establecer el “espectro biológico o funcional” de su acción tóxica. Distinguió en ésta un “grupo haptóforo” y otro “toxóforo”; y en la molécula proteínica del suero sanguíneo un nucleo estable sujeto a procesos nutritivos, y una serie de “cadenas laterales” inestables y quimiorreceptoras, con las que se une el grupo haptóforo del antígeno como “llave y cerradura”, según la metáfora de Emil Fischer. Más tarde esta teoría fue corregida y ampliada, aunque nunca perdió su vigencia. Gracias a estas aportaciones Behring, con quien mantuvo una estrecha amistad, pudo fabricar suero antidiftérico con una alta actividad y normalizado. Renunció a los derechos de comerialización del suero porque Behring le dijo que así podría conseguir una cátedra y la dirección de un laboratorio estatal. La realidad, en cambio, fue distinta, lo que condujo a que se rompiera la amistad con su colega. La discriminación por ser judio fue una constante durante todo este periodo.

A finales de 1896 fue nombrado director dell Institut für Serumforschung und Serumprüfung, en Steglitz, un barrio periférico. En este periodo siguió investigando el suero antidiftérico y aplicó su teoría de las cadenas laterales a la inmunología. Introdujo el término 'toxoide' para la referirse a las toxinas que pierden su toxicidad manteniendo la antegenicidad.

La teoría tuvo muchos detractores. Por ejemplo, en 1901 Max von Gruber (1853-1927) inició una etapa de enfrentamiento, que también siguieron Svante August Arrhenius (1859-1927), Thorvald Madsen y Jules Jean Baptiste Vincent Bordet (1870-1961). No reconocían la naturaleza exclusivamente química de la toxina diftérica y la antitoxina. Pensaban que era una teoría sin valor práctico. Sin embargo, posteriormente, Wassermann afirmó que no hubiera podido desarrollar la reacción que lleva su nombre sin las ideas de Ehrlich.

En 1897 Ehrlich fue contratado como oficial de salud pública en Frankfurt y, cuando en 1899 se estableció el Instituto de Terapéutica Experimental (Institut für experimentelle Therapie), fue su director. En realidad era el mismo que el anterior que se había trasladado. En el discurso inaugural expuso su teoría de las cadenas laterales aplicada a la inmunología. Trabajó en temas de cáncer, en tumores experimentales en ratones, y volvió a interesarse por los temas de la época de la Charité. Así fue como pasó a primer plano el asunto de las tripanosomiasis. Se trataba de encontrar un colorante activo contra los microorganismos pero que no produjera daños en el organismo.

Trabajó con Kiyoshi Shiga (1871-1957) con el que demostró que el rojo tripán era eficaz en la tripanosomiasis experimental de ratones, pero no en mamíferos de mayor tamaño.

En 1906 Ehrlich se hizo cargo de la Georg Speyer Haus für Chemotherapie fundada para él por la viuda del banquero Speyer. Esto marcó la tercera etapa en la vida científica de Paul Ehrlich. Retomó uno de los aspectos de su tesis de doctorado: la necesidad de estudiar la relación existente entre la composición química de los fármacos y su modo de acción sobre el organismo y sobre las células del cuerpo a las que iban dirigidos. Igual que sucedía en inmunología, uno de sus propósitos era encontrar los productos específicos que tuvieran afinidad por los organismos patógenos. Él habló de balas mágicas: actuar sobre la causa de enfermedad dejando indemne al huesped. Curiosamente utilizó la palabra 'quimioterapia' en un artículo que publicó en la prensa diaria, el Frankfurter Zeitung und Handelsblatt, del 4 de septiembre (Die Aufgaben der Chemotherapie).

La idea de matar los gérmenes causantes de una enfermedad mediante un agente químico era anterior a Ehrlich. Por ejemplo, Unna, en 1886, utilizó el ictiol y la resorcina en dermatología; Koch, por su parte, empleó el cloruro mercúrico; Biebrich (1882), el rojo escarlata; Laveran, Koch y Shiga utilizaron el atoxil –obtenido en 1860 por Béchamp, para tratar las tripanosomiasis.

Junto con sus ayudantes probaron decenas de sustancias químicas. Trabajó, por ejemplo,como se ha dicho, con las tripanosomiasis y las enfermedades producidas por protozoos. Dos estudios ejercieron sobre Ehrlich una especial influencia: una monografía de E. Heubel sobre la intoxicación saturnina y los sucesivos trabajos sobre la modificación química de la molécula de la estricnina y sus consiguientes propiedades farmacológicas. Como hemos visto, Ehrlich había trabajado con colorantes histológicos y se planteó con rigor el problema bioquímico de la neurotropía del azul de metileno. Como muy bien señala Laín, se hizo dos preguntas:

-¿Por qué el azul de metileno colorea la sustancia nerviosa?
-¿Por qué la sustancia nerviosa es coloreada por el azul de metileno?

Esto le llevó a concebir desde el punto de vista químico la patogenia, la fisiopatología y la terapéutica activa de la enfermedad. Con esta actitud comenzó a estudiar la composición del atoxil y sus propiedades espirilicidas. Shaudin y Hoffmann, en Berlín, acababan de descubrir el Treponema pallidum como agente productor de la sífilis (1905) y Wassermann un método para diagnosticarla biológicamente (1906). Roux y Metschnikoff demostraron que podía transmitirse experimentalmente al mono. Con estos hallazgos, se lanzó Ehrlich, ayudado por bacteriólogos y químicos, a convertir el atoxil, una sustancia parasitotropa, en un tóxico para el microbio patógeno con escasa o nula repercusión para el huesped. Esta labor la hizo a través de los siguientes pasos, que se corresponden con un uso riguroso del método científico:

a) estableció la verdadera fórmula del atoxil (es un aminoderivado del ácido fenilarsénico); b) acetiló el arsanil obteniendo la arsacetina, medicamento activo frente al treponema, pero productora de lesiones en el nervio óptico; c) el arsanil y la arsacetina no eran activas contra el tripanosoma in vitro, luego pasaba algo en el organismo que hacía que cambiaran de estructura y se convirtieran en activas; d) formulación de hipótesis: debía producirse una acción reductora en los tejidos humanos; e) obtuvo estas sustancias artificialmente: arsenofenilglicina; f) comprobó que las células de los tripanosomas tenían grupos arsenorreceptores y aceticorreceptores, y las del treponema, grupos arsenorreceptores, halogenorreceptores e hidroilorreceptores; g) buscó sustancias en cuya molécula existieran grupos hidroxílicos asociadas al arsenobenzol; h) halló el dioxidiamidoarsenobenzol, que poseía propiedades parasitotropas y no organotropas. Éste era el compuesto 606 al que le puso el nombre de salvarsán, o "arsénico que salva". Más tarde, conforme al método científico, verificó las hipótesis y estableció las pautas de administración.

No hay que olvidar queen 1909 Kitasato le envió un nuevo discípulo, Sahachiro Hata (1873-1938), que era especislita en infecciones experimentales por Treponema pallidum en conejosy había estudiado la eficacia de los derivados del atoxil. el '606' fue dado a conocer por Ehrlich en abril de 1910, en Wiesbaden, en el 27 Congreso alemán de Medicina interna.

La andadura del nuevo medicamento no fue, al principio, un camino de rosas. Farbwerke-Hoechst no esperó más ensayos y distribuyó 65.000 unidades de forma gratuita entre los médicos. El producto, en ocasiones, presentaba efectos secundarios y algunos adversarios no tardaron en importunar y criticar a Ehrlich; el cabecilla acabó en prisión. A pesar de que se trató de retener el producto hasta que se hubiera probado en centenares de pacientes, Ehrlich no pudo evitar la demanda creciente del nuevo fármaco. El salvarsán también tuvo otro tipo de enemigos: la iglesia ortodoxa rusa, por ejemplo, sostuvo la opinión de que las enfermedades venéreas eran el castigo de Dios a la inmoralidad y no debían tratarse. La policía alemana también estuvo contra el salvarsán debido a los problemas que planteaba la prostitución. Fueron cuatro años difíciles hasta que Ehrlich sustituyó el 606 por el 914 o neosalvarsán, más soluble, fácil de usar y no perdía eficacia.

Ehrlich logró eliminar de esta manera a los gérmenes causantes de enfermedad sin lesionar al organismo mediante la inyección de un producto en la sangre. Es lo que antes hemos llamado "balas mágicas". Este conjunto de trabajos significó su gloria y el comienzo de una fase revolucionaria para la farmacología y, por tanto, para la terapéutica. En poco tiempo siguieron las sulfamidas y después los antibióticos, y toda una serie de productos orgánicos con eficacia terapéutica.

Ha de quedar claro que Ehrlich utilizó el término quimioterapia para referirse a una parte de la terapéutica experimental, diferenciándola del término "farmacología". Ésta última surgió como una disciplina separada; Rudolf Bucheheim y Oswald Schmiedeber -contemporáneos de Ehrlich- llegaron a ser dos figuras clave en su desarrollo durante la segunda mitad del siglo XIX. Ehrlich también estudió, como los anteriores, numerosos fármacos como la iodina, talina, y cocaína, entre otros (1885-1894). Pero Ehrlich creía que la farmacología había contribuido en la introducción de nuevos medicamentos que actuaban sobre síntomas, pero nada sobre los medicamentos específicos, verdaderamente curativos. La terapéutica experimental, para Ehrlich, debía reproducir las enfermedades en animales para, más tarde, estudiar científicamente la acción de los fármacos. Las enfermedades infecciosas eran un ejemplo.

Ehrlich dividió la terapéutica experimental en tres categorías: la organoterapia o estudio de los órganos o sus extractos, o lo que podríamos llamar hormonas; la bacterioterapia o el uso de agentes inmunológicos; y quimioterapia experimental, la más nueva y, quizás, la más difícil de las tres. Para él ésta última se basaba en el concepto de afinidad selectiva. Para que una droga actuara sobre un microorganismo, primero debía fijarse a él. Lo que pasa es que estas sustancias también suelen "fijarse" a las células normales. De ahí la extraordinaria dificultad en encontrar moléculas que no dañaran al organismo pero sí ctuaran sobre la causa.
Ehrlich fue trabajador infatigable, discreto y un hombre muy modesto. Comía poco y fumaba mucho (unos veinticinco puros al día). Era frecuente verlo con una caja de cigarros bajo el brazo. Sus ayudantes y colaboradores lo adoraban. Su secretaria Martha Marquardt publicó una biografía que ofrecía detalles de su vida en Frankfurt. Hablaba siempre en alemán aunque leía inglés y francés; suficiente para "devorar" decenas de trabajos científicos, como solía hacer.

Ehrlich fue miembro ordinario, honorario o corresponsal de, al menos, ochenta y una academias y sociedades científicas (Austria, Bélgica, Brasil, Dinamarca, Egipto, Finlandia, Francia, Alemania, Gran Bretaña, Grecia, Hungría, ltalia, Países Bajos, Noruega, Rumania, Rusia, Serbia, Suecia, Turquía, los E.E.U.U. y Venezuela). Fue nombrado doctor honoris causa de las universidades de Chicago, Göttingen, Oxford , Atenas y Breslau, y también fue condecorado en Alemania, Rusia, Japón, España, Rumania, Serbia, Venezuela, Dinamarca Noruega.

En 1887 recibió el premio de Tiedemann del Senckenberg Naturforschende Gesellschaft en Frankfurt/Main. En 1906 el premio honorífico durante la celebración del quincuagésimo congreso internacional de medicina en Lisboa. En 1911 la medalla Liebig de la sociedad química alemana, y en 1914 el premio de Cameron, de Edimburgo. En 1908 compartió con Metchnikoff la distinción científica más alta, el premio Nobel.
La Primera gran guerra le dejó muy afectado; se interrumpió la actividad científica, se cortaron las relaciones con otros científicos, etc. En diciembre de 1914 tuvo un derrame cerebral leve del que se recuperó. Sin embargo, el 20 de agosto de 1915, en la ciudad de Bad Homburg, tuvo un segundo derrame que le causó la muerte. Fue enterrado en el cementerio judio de Frankfurt.

José L. Fresquet. Instituto de Historia de la Medicina y de la Ciencia (Universidad de Valencia-CSIC). Noviembre, 2004. Revisado en junio de 2012.

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Selección de obras de Paul Ehrlich

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Ehrlich, P. Methodologische Beiträgue zur Physiologie und Pathologie der verschiedenen Formen der Leukocyten. Z. klin. Med., 1879-80; 1: 692-734.

Ehrlich, P. Über Regeneration und Degeneration der rothen Blutscheiben bei Anämien. Berl. klin. Wschr., 1880; 17: 405.

Ehrlich, P. Über einige Beobachtungen anämischen Blut. Berl. klin. Wschr., 1881; 18: 43.

Ehrlich, P. Ueber das Methylenblau und seine klinisch-bakterioskopische Vewerthung. Z. klin. Med., 1881; 2: 710-13.

Ehrlich, P. Das Sauerstoff-Bedürfniss des Organismus. Eine farbenanalytische Studie. Berlin, A. Hischwald, 1885.

Ehrlich, P. Ueber die Methylenblaureaction der lebenden Nervensubstanz. Dtsch. med. Wschrt., 1886; 12: 49-52.

Ehrlich, P.Ueber einen Fall von Anämie mit Bemerkungen über regenerative Veränderungen des Knochenmarks. Charité-Ann., 1888; 13: 300-09.

Ehrlich, P. Farbenanalytische Untersuchungen zur Histologie und Klinik des Blutes. Berlin, A. Hirschwald, 1891.

Ehrlich, P. Farbenanalytische Untersuchungen zur Histologie und Klinik. Berlin, A. Hirschwald, 1891.

Ehrlich, P. Die Wertbestimmung des Diphtherieheilserums. Klin. Jb., 1897; 6: 299-326.

Ehrlich, P. Gesammelte Arbeiten über Immunitätsforschung. Berlin, A. Hirschwald, 1904.

Ehrlich, P. Chemotherapeutische Trypanosomen-Studien Berl. klin. Wschr., 1907; 44: 233-36, 280-83, 310-14, 341-44.

Ehrlich, P. Beiträge zur experimentellen Pathologie und Chemotherapie. Leipzig, Akad. Verlag, 1909.

Ehrlich, P. ; Hata, S. Die experimentelle Chemotherapie der Spirillosen (Syphilis Rückfallfieber, Hühnerspirillose, Frambösie). Berlin, J. Springer, 1910.

Ehrlich, P. Ueber Laboratoriumsversuche und klinische Eprobung von Heilstoffen. Chem. Ztg, 1912; 36: 637-38.

Ehrlich, P. Collected papers of Paul Ehrlich. Compiled and edited by F. Himmelweit. 3 vols. London, Pergamon Press, 1956-60.

Gesamtliste der Publikationen von Paul-Ehrlich, (Conjunto de obras de Ehrlich dispobles en red). Váse bibliografía.