Reacción, teoría, teoría bioquímica de, preparación de Ehrlich
Paul Ehrlich (1854-1915)
Nació en Strehlen, Silesia (hoy Strzelin, Polonia)
el 14 de marzo de 1854. Su padre era Ismar Ehrlich y su madre Rosa Weigert,
cuyo sobrino fue el bacteriólogo Karl Weigert. Estudió en el
Gymnasium de Breslau, ciudad donde también comenzó los
estudios de medicina. Los continuó en las universidades de Estrasburgo,
Friburgo y Leipzig. Entre sus maestros podemos mencionar a Rudolf Heidenhain
(1834-1897), Julio Cohnheim (1839-1884), Carl Weigert (1845-1904) y el botánico
Ferdinand Cohn (1828-1898). También se sintió muy influido por
el anatomista Wilhelm von Waldeyer-Hartz, con el que realizó multitud
de preparaciones histológicas.
Se doctoró en 1878 con una tesis sobre el análisis de colorantes
histológicos (die Praxis und die Theorie del zur de Beiträge
histologischen Färbung). En concreto se fijó en los colorantes
azoicos, descubiertos por W.H. Perkin en 1853. Entonces ya se sabía
que, según la afinidad de los tejidos por determinados colorantes,
se podía estudiar su estructura. A mediados del siglo XIX ya eran habituales
los estudios histológicos, pero el número de colorantes disponibles
era limitado. Cuando Ehrlich estudiaba medicina, empezaron a llegar un buen
número de colorantes derivados de la anilina.
Frerichs llamó al joven Ehrlich para nombrarlo asistente en su clínica en Berlín. Pronto se percató de su talento y le dejó trabajar libremente. Aplicó sus técnicas a la hematología. Hizo preparaciones secas de sangre y las coloreó con diferentes tintes. Pudo comprobar que la morfología de la sangre era más rica de lo que se suponía. Unas células tenían afinidad por los colorantes básicos, otras por los ácidos y otras por los neutros. Este hecho tuvo una rápida aplicación a la clínica ya que se aprendió a diferenciar mejor las distintas enfermedades de la sangre.
Descubrió las células cebadas de la sangre, clasificó los glóbulos blancos en linfocitos y mielocitos o leucocitos en sentido estricto, y estos en neutrófilos, basófilos y eosinófilos. Se adentró en la leucemia, leucocitosis, linfocitosis y en la eosinofilia. También acuñó el concepto de metacromasia y el de degeneración anémica.
A Ehrlich se le ocurrió teñir también
tejidos vivos. Observó que el azul de metileno –que no llegaba
a ser venenoso- era absorbido por este tipo de tejidos mostrando el lugar
del organismo donde se absorbe y expulsa oxígeno. Penetraba así
de forma directa en las funciones vitales o, dicho de otro modo, hacía
perceptibles los procesos vitales utilizando métodos histoquímicos.
En esta etapa Paul Ehrlich estudió, además, la diazoreacción
para diagnosticar la fiebre tifoidea y el empleo de la fucsina ácida
para teñir el bacilo de Koch. En 1882 Ehrlich publicó éste
método, que fue la base de las modificaciones que introdujeron después
Ziehl y Neelson, que todavía están en uso. También sirvió
para crear la técnica Gram de colorear bacterias, tan utilizado por
los microbiólogos.
Ehrlich se casó en 1883 con Hedwig Pinkus, hija de un próspero industrial textil de Neustadt, Silesia. Tuvieron dos hijas, Stephanie y Marianne.
Frerich murió y su sucesor Gerhardt –ordenancista y autoritario- no sentía la misma consideración hacia los trabajos de Ehrlich. En 1887 obtuvo la cualificación de Privatdozent de la Facultad de Medicina de la Universidad de Berlín, con su trabajo Das Sauerstoffbedürfnis des Organismus. Más tarde llegó a ser profesor asociado y médico en la Charité de Berlín.
Enfermó de tuberculosis y marchó durante un tiempo a Egipto. Cuando regresó, en 1889, trabajó en un laboratorio que montó en su domicilio. En 1890 Robert Koch, que era director del recien establecido Instituto para el estudio de las enfermedades infecciosas (Institut für Infektionskrankheiten), contrató a Ehrlich como asistente. Fue entonces cuando comenzó a trabajar en un nuevo campo: la inmunidad.
Se conocía el hecho de que las bacterias producían toxinas y que los organismos producen antitoxinas para su defensa. Lo mismo sucedía con ciertos venenos vegetales como el ricino. Ehrlich se dedicó a estudiar este fenómeno (inmunidad) y las leyes científicas por las que se regía. A finales de 1896 se creó el Institut für Serumforschung und Serumprüfung, en Steglitz. Estudió las hemolisinas y demostró que la reacción toxina-antitoxina como reacción química que podía acelerarse por el efecto del calor y retrasarse por el efecto del frío. La cantidad de antitoxinas que llevaba el suero podía variar por varias razones que era necesario establecer. Ehrlich utilizó ricina y abrina como antígenos. Obtuvo así unas curvas de inmunización que permitían normalizar con seguridad la preparación de sueros inmunizantes, distinguir la inmunidad activa de la pasiva y analizar también la transmisión de la inmunidad de la madre al feto.
Después Ehrlich estudió la constitución de la toxina diftérica. Todo este conjunto de trabajos le permitió establecer su famosa teoría de cadenas laterales. Realizó un minucioso estudio de cómo se comportaba la toxina bajo condiciones diversas de actividad, de estabilidad y capacidad de saturación o avidez. Esto le condujo a establecer el “espectro biológico o funcional” de su acción tóxica. Distinguió en ésta un “grupo haptóforo” y otro “toxóforo”; y en la molécula proteínica del suero sanguíneo un nucleo estable sujeto a procesos nutritivos, y una serie de “cadenas laterales” inestables y quimiorreceptoras, con las que se une el grupo haptóforo del antígeno como “llave y cerradura”, según la metáfora de Emil Fischer. Más tarde esta teoría fue corregida y ampliada, aunque nunca perdió su vigencia.
La teoría tuvo muchos detractores. Por ejemplo, en 1901 Max von Gruber (1853-1927) inició una etapa de enfrentamiento, que también siguieron Svante August Arrhenius (1859-1927), Thorvald Madsen y Jules Jean Baptiste Vincent Bordet (1870-1961). No reconocían la naturaleza exclusivamente química de la toxina diftérica y la antitoxina. Pensaban que era una teoría sin valor práctico. Sin embargo, posteriormente, Wassermann afirmó que no hubiera podido desarrollar la reacción que lleva su nombre sin las ideas de Ehrlich. Durante esta etapa también trabajó en distintos aspectos del cáncer.
En 1897 Ehrlich fue contratado como oficial de salud pública en Frankfurt y, cuando en 1899 se estableció el Instituto de Terapéutica Experimental, fue su director. Dirigió después la Georg Speyer Haus für Chemotherapie fundada para él por la viuda del banquero Speyer (1906) Esto marcó la tercera etapa en la vida científica de Paul Ehrlich. Retomó uno de los aspectos de su tesis de doctorado: la necesidad de estudiar la relación existente entre la composición química de los fármacos y su modo de acción sobre el organismo y sobre las células del cuerpo a las que iban dirigidos. Igual que sucedía en inmunología, uno de sus propósitos era encontrar los productos específicos que tuvieran afinidad por los organismos patógenos. Él habló de balas mágicas: actuar sobre la causa de enfermedad dejando indemne al huesped.
La idea de matar los gérmenes causantes de una enfermedad
mediante un agente químico era anterior a Ehrlich. Por ejemplo, Unna,
en 1886, utilizó el ictiol y la resorcina en dermatología; Koch,
por su parte, empleó el cloruro mercúrico; Biebrich (1882),
el rojo escarlata; Laveran, Koch y Shiga utilizaron el atoxil –obtenido
en 1860 por Béchamp, para tratar las tripanosomiasis.
Junto con sus ayudantes probaron decenas de sustancias químicas. Trabajó,
por ejemplo, con las tripanosomiasis y las enfermedades producidas por protozoos.
Dos estudios ejercieron sobre Ehrlich una especial influencia: una monografía
de E. Heubel sobre la intoxicación saturnina y los sucesivos trabajos
sobre la modificación química de la molécula de la estricnina
y sus consiguientes propiedades farmacológicas. Como hemos visto, Ehrlich
había trabajado con colorantes histológicos y se planteó
con rigor el problema bioquímico de la neurotropía del azul
de metileno. Como muy bien señala Laín, se hizo dos preguntas:
-¿Por qué el azul de metileno colorea la sustancia
nerviosa?
-¿Por qué la sustancia nerviosa es coloreada por el azul de
metileno?
Esto le llevó a concebir desde el punto de vista químico la patogenia, la fisiopatología y la terapéutica activa de la enfermedad. Con esta actitud comenzó a estudiar la composición del atoxil y sus propiedades espirilicidas. Shaudin y Hoffmann, en Berlín, acababan de descubrir el Treponema pallidum como agente productor de la sífilis (1905) y Wassermann un método para diagnosticarla biológicamente (1906). Roux y Metschnikoff demostraron que podía transmitirse experimentalmente al mono. Con estos hallazgos, se lanzó Ehrlich, ayudado por bacteriólogos y químicos, a convertir el atoxil, una sustancia parasitotropa, en un tóxico para el microbio patógeno con escasa o nula repercusión para el huesped. Esta labor la hizo a través de los siguientes pasos, que se corresponden con un uso riguroso del método científico:
a) estableció la verdadera fórmula del atoxil
(es un aminoderivado del ácido fenilarsénico); b) acetiló
el arsanil obteniendo la arsacetina, medicamento activo frente al treponema,
pero productora de lesiones en el nervio óptico; c) el arsanil y la
arsacetina no eran activas contra el tripanosoma in vitro, luego pasaba
algo en el organismo que hacía que cambiaran de estructura y se convirtieran
en activas; d) formulación de hipótesis: debía producirse
una acción reductora en los tejidos humanos; e) obtuvo estas sustancias
artificialmente: arsenofenilglicina; f) comprobó que las células
de los tripanosomas tenían grupos arsenorreceptores y aceticorreceptores,
y las del treponema, grupos arsenorreceptores, halogenorreceptores e hidroilorreceptores;
g) buscó sustancias en cuya molécula existieran grupos hidroxílicos
asociadas al arsenobenzol; h) halló el dioxidiamidoarsenobenzol, que
poseía propiedades parasitotropas y no organotropas. Éste era
el compuesto 606 al que le puso el nombre de salvarsán, o "arsénico
que salva". Más tarde, conforme al método científico,
verificó las hipótesis y estableció las pautas de administración.
La andadura del nuevo medicamento no fue, al principio, un camino de rosas.
Farbwerke-Hoechst no esperó más ensayos y distribuyó
65.000 unidades de forma gratuita entre los médicos. El producto, en
ocasiones, presentaba efectos secundarios y algunos adversarios no tardaron
en importunar y criticar a Ehrlich; el cabecilla acabó en prisión.
A pesar de que se trató de retener el producto hasta que se hubiera
probado en centenares de pacientes, Ehrlich no pudo evitar la demanda creciente
del nuevo fármaco. El salvarsán también tuvo otro tipo
de enemigos: la iglesia ortodoxa rusa, por ejemplo, sostuvo la opinión
de que las enfermedades venéreas eran el castigo de Dios a la inmoralidad
y no debían tratarse. La policía alemana también estuvo
contra el salvarsán debido a los problemas que planteaba la prostitución.
Fueron cuatro años de problemas hasta que Ehrlich sustituyó
el 606 por el 914 o neosalvarsán, más soluble, fácil
de usar y no perdía eficacia.
Ehrlich logró eliminar así a los gérmenes causantes de enfermedad sin lesionar al organismo mediante la inyección de un producto en la sangre. Es lo que antes hemos llamado "balas mágicas". Este conjunto de trabajos significó su gloria y el comienzo de una fase revolucionaria para la farmacología y, por tanto, para la terapéutica. En poco tiempo siguieron las sulfamidas y después los antibióticos, y toda una serie de productos orgánicos con eficacia terapéutica.
Ha de quedar claro que Ehrlich utilizó el término quimioterapia para referirse a una parte de la terapéutica experimental, diferenciándola del término "farmacología". Ésta última surgió como una disciplina separada; Rudolf Bucheheim y Oswald Schmiedeber -contemporáneos de Ehrlich- llegaron a ser dos figuras clave en su desarrollo durante la segunda mitad del siglo XIX. Ehrlich también estudió, como los anteriores, numerosos fármacos como la iodina, talina, y cocaína, entre otros (1885-1894). Pero Ehrlich creía que la farmacología había contribuido en la introducción de nuevos medicamentos que actuaban sobre síntomas, pero nada sobre los medicamentos específicos, verdaderamente curativos. La terapéutica experimental, para Ehrlich, debía reproducir las enfermedades en animales para, más tarde, estudiar científicamente la acción de los fármacos. Las enfermedades infecciosas eran un ejemplo.
Ehrlich dividió la terapéutica experimental en tres categorías: la organoterapia o estudio de los órganos o sus extractos, o lo que podríamos llamar hormonas; la bacterioterapia o el uso de agentes inmunológicos; y quimioterapia experimental, la más nueva y, quizás, la más difícil de las tres. Para él ésta última se basaba en el concepto de afinidad selectiva. Para que una droga actuara sobre un microorganismo, primero debía fijarse a él. Lo que pasa es que estas sustancias también suelen "fijarse" a las células normales. De ahí la extraordinaria dificultad en encontrar moléculas que no dañaran al organismo pero sí ctuaran sobre la causa.
Ehrlich fue trabajador infatigable, discreto y un hombre muy modesto. Comía poco y fumaba mucho (unos veinticinco puros al día). Era frecuente verlo con una caja de cigarros bajo el brazo. Sus ayudantes y colaboradores lo adoraban. Su secretaria Martha Marquardt publicó una biografía que ofrecía detalles de su vida en Frankfurt. Hablaba siempre en alemán aunque leía inglés y francés; suficiente para "devorar" decenas de trabajos científicos, como solía hacer.
Ehrlich fue miembro ordinario, honorario o corresponsal de, al menos, ochenta y una academias y sociedades científicas (Austria, Bélgica, Brasil, Dinamarca, Egipto, Finlandia, Francia, Alemania, Gran Bretaña, Grecia, Hungría, ltalia, Países Bajos, Noruega, Rumania, Rusia, Serbia, Suecia, Turquía, los E.E.U.U. y Venezuela). Fue nombrado doctor honoris causa de las universidades de Chicago, Göttingen, Oxford , Atenas y Breslau, y también fue condecorado en Alemania, Rusia, Japón, España, Rumania, Serbia, Venezuela, Dinamarca Noruega.
En 1887 recibió el premio de Tiedemann del Senckenberg Naturforschende Gesellschaft en Frankfurt/Main. En 1906 el premio honorífico durante la celebración del quincuagésimo congreso internacional de medicina en Lisboa. En 1911 la medalla Liebig de la sociedad química alemana, y en 1914 el premio de Cameron, de Edimburgo. En 1908 compartió con Metchnikoff la distinción científica más alta, el premio Nobel.
La Primera gran guerra le dejó muy afectado; se interrumpió la actividad científica, se cortaron las relaciones con otros científicos, etc. En diciembre de 1914 tuvo un derrame cerebral leve del que se recuperó. Sin embargo, el 20 de agosto del mismo año, en la ciudad de Bad Homburg, tuvo un segundo derrame que le causó la muerte. Fue enterrado en el cementerio judio de Frankfurt.
Los epónimos más generalizados entre nosotros son:
Reacción de Ehrlich: reacción observada en la orina de algunos enfermos febriles, especialmente en la fiebre tifoidea, que consiste en la aparición de un color rojo por la adición de ácido diazobenzolsulfónico y amoníaco, ácido que se forma haciendo actuar sobre una solución acidulada de ácido sulfanílico una solución de nitrito de sodio al 0,5%.
Teoría de Ehrlich o de las cadenas laterales: Teoría explicativa de la inmunidad y de la citolisis, según la cual el protoplasma de los cuerpos celulares contine moléculas orgánicas de gran complejidad, constituidas por un grupo estable en el que se fijan grupos atómicos menos estables o cadenas laterales, por medio de las cuales se efectuan las transformaciones químicas ordinarias del protoplasma. Cada cadena lateral contiene un grupo de átomos, grupo haptóforo, capaz de unirse con grupos similares, haptóforos, de las toxinas, células bacterianas y células extrañas, y esta unión provoca por parte del grupo central estable, la producción de nuevas cadenas laterales, o receptores, en cantidad exagerada, que se difunden por todos los líquidos orgánicos, y son de dos clases: unas que fijan las toxinas por medio de su grupo haptóforo respectivo, antitoxinas o uniceptores, y otras, amboceptores o citolisinas que tienen dos afinidades: una por la célula extraña o bacteria invasora y otra por un cuerpo llamado complemento que existe normalmente en los humores orgánicos.
Teoría bioquímica de Ehrlich: Existencia de una afinidad química específica entre las células vivientes y las sustancias químicas.
Preparación de Ehrlich-Hata: Salvarsán.
©José L. Fresquet, Instituto de Historia de la Ciencia y Documentación
(CSIC-Universidad de Valencia), 2004.
Bibliografía
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-Marquardt Martha. Paul Ehrlich als Mensch und Arbeiter. Erinnerungen aus
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Consultado en noviembre de 2004.
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-Witkop B.Paul Ehrlich and his Magic bullets--revisited. Proc Am Philos Soc.
143(4), 540-57, 1999.
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