Raymond P. Ahlquist (1914-1983)

Cuando murió Ahlquist, en una nota histórica, Wenger y Grenbaum señalaban que su teoría sobre los adrenorreceptores alfa y beta constituía una nueva llamada de atención sobre las relaciones interdependientes entre la investigación básica y la investigación clínica [1].

Los sensores situados en la superficie celular se denominan receptores. Permanecieron sin identificar durante décadas. A pesar de ello los científicos lograron desarrollar fármacos que actuaban específicamente a través de los mismos. No obstante, los mecanismos de acción continuaron siendo un misterio durante mucho tiempo. El farmacólogo Raymond Ahlquist fue uno de los que contribuyó al conocimiento de los mismos.

Existen pocas biografías de Ahlquist y, a pesar de que se trata de un personaje contemporáneo, los datos de las mismas difieren bastante, especialmente en lo que se refiere a fechas de nacimiento y muerte, estudios y puestos ocupados a lo largo de su vida. Trataremos de elegir aquéllos en los que hay más consenso.

Ahlquist nació en Missoula, Montana, el 26 de julio de 1914. Sus padres procedían de Suecia y educaron a su hijo en un ambiente de amor por la cultura y las lenguas. Su padre era auditor de la Compañía Ferroviaria Northern Pacific Railway.

Según R.C. Little pasó su infancia en Everett, Washington, y obtuvo el grado de bachiller en Farmacia en 1935 en la Universidad de Washinghton, Seattle. En 1937 terminó el máster en Farmacología y en 1940 ganó el doctorado en Farmacología (phD), todo ello en la Universidad de Washington, en Seattle, bajo la supervisión de J.M. Dille [2] .

Después Ahlquist fue contratado por la Facultad de South Dakota en Brookings. Transcurridos cuatro años se trasladó como profesor asistente de Farmacología en el Medical College de Georgia, Augusta. Fue promovido luego, en 1946, a profesor asociado y en 1948 a profesor numerario y jefe del Departamento de Farmacología, sucediendo a Robert A. Woodbury (1904-2001) que había sido jefe de Departamento desde 1943 [3]. Con él colaboró en el estudio del efecto de las catecolaminas sobre el sistema cardiovascular y sobre los vasos del útero. Sus trabajos y técnicas sirvieron de base para el desarrollo de nuevas perspectivas en la investigación fisiológica [4].

Desde 1963 hasta 1970 sirvió como Decano asociado de la Escuela de Medicina y como coordinador de investigación. En 1970 volvió a ocupar el puesto de catedrático de Farmacología hasta 1977 cuando fue nombrado Profesor “Charbonier” de Farmacología.

Se casó con Dorotha Duff cuando estaba en la Universidad de Washington. Falleció el 15 de abril de 1983 en Augusta, Georgia.

Ahlquist trabajó, sobre todo, en farmacología cardiovascular y especialmente en los receptores adrenérgicos. Cuando estaba en la Facultad de South Dakota estudiaba las aminas alifáticas y tenía interés en la función adrenérgica. Estaba intrigado por los efectos paradójicos de la administración de catecolaminas que producían respuestas de excitación y de inhibición en muchos órganos. Se consideraba que la respuesta producida por algunas aminas simpaticomiméticas era el resultado de un efecto depresor sobre el miocardio. Ahlquist, en cambio, creía que la respuesta depresora se debía a la vasodilatación periférica que producían.

Ahlquista ensayó en ratas, perros, gatos y otras especies cinco catecolaminas: norepinefrina, metilnorepinefrina, isoproterenol, cobefrina y epinefrina. Las respuestas se investigaron además en preparaciones de tejidos aislados, incluida la contracción y relajación de varios músculos lisos vasculares y uterinos, la dilatación de la pupila y la estimulación de la contracción del miocardio [5].

Demostró que el orden relativo de la potencia vasoconstrictora demostrada para estos compuestos (y por su efecto sobre la contracción uterina, la dilatación pupilar y la inhibición de la motilidad intestinal) no era paralelo a su orden de eficacia en la vasodilatación, la estimulación miocárdica y la inhibición uterina. La epinefrina mostró la mayor potencia y el isoproterenol la menor para las respuestas vasoconstrictoras; la potencia del isoproterenol fue mayor y la de la epinefrina la menor para el otro conjunto de respuestas que incluían vasodilatación y estimulación cardíaca [6].

En el siglo XIX se aceptaba la idea de que la estimulación del sistema nervioso simpático implicaba cambios en el organismo siempre que estuvieran implicadas una o más sustancias que indujeran esta acción. Hubo una primera hipótesis que proponía la existencia de dos neurotransmisores, uno de excitación, la simpatina E, y el otro de inhibición o simpatina I. Esta idea fue propuesta por Walter Bradford Cannon (1871-1945) y Arthur Rosenblueth (1900-1970).

La segunda hipótesis sostenía que en vez de dos neurotransmisores había dos tipos de mecanismos detectores para un mismo transmisor. O lo que es lo mismo, que había dos tipos de receptores. Esta idea se desarrolló sobre todo entre 1906 y 1913.

En 1948 Ahlquist publicó su trabajo “A study of the adrenotropic receptors” en el American Journal of Physiology. Ahí propuso la presencia de dos tipos de receptores adrenotrópicos que llamó alfa y beta, y postuló que había solamente un mediador simpático-adrenérgico, la epinefrina, para los dos tipos de receptores, los alfa y los beta. La farmacología de aquella época quizás no estaba preparada para aceptar la hipótesis e incluso Henry H. Dale (1875-1968), uno de los más destacados farmacólogos de entonces, la ignoró [7].

Tiempo después Ahlquist seguía viendo a un receptor como un “concepto”, más que como una “entidad”: “Aunque el concepto de receptor es muy útil para describir las acciones de los fármacos, las respuestas de los tejidos y las relaciones estructura-actividad, deben tenerse en cuenta” [8].

No fue hasta diez años después que la hipótesis de Ahlquist fue demostrada. En 1958 C.E. Powell y I.H. Slater en los Laboratorios Lilly, y N.C. Moran y M.E. Perkins en la Escuela de Medicina de Emory, mostraron respectivamente que la diclorisoprenalina bloqueaba de forma selectiva los efectos inhibitorios sobre los vasos sanguíneos, el útero y los bronquios y el estímulo simpático del corazón. Utilizaron el término “agente bloqueador beta adrenoreceptor”. Se iniciaba así una era de grandes posibilidades terapéuticas [9].

Durante 1976 y 1977, Ahlquist revisó la situación de los fármacos adrenérgicos alfa y beta, lamentando que había un número limitado de los mismos disponibles para uso clínico en los Estados Unidos [10].

Ahlquist también participó en el estudio de las acciones de la efedrina [11]. La Ephedra vulgaris var. Helvética contiene un alcaloide que es su principio activo, la efedrina. Sus efetos son parecidos a la epinefrina pero más prolongados. Todos sus efectos son comparables a los de la estimuación simpática. Su efecto más sobresaliente es la estimulación circulatoria que se debe en gran parte a la estimulación del mecanismo acelerador cardíaco, ejercido simultáneamente sobre los ganglios y las terminaciones. Los demás efectos son parecidos a los de la epinefrina. Se inhibe y relaja el intestino, se estimula el útero, se dilatan los bronquios y se produce midriasis después de la exposición local o sistémica de efedrina. El fármaco se absorbe eficazmente en los intestinos o después de una inyección subcutánea o intramuscular. Sus soluciones son estables indefinidamente cuando se exponen a la luz y al aire y no se descomponen por ebullición. La efedrina se ha probado clínicamente como estimulante circulatorio, con resultados favorables [12].

Ahlquist recibió numerosos premios por su contribución al campo de la farmacología. Estos incluyen el Premio Lasker en Medicina, el Premio Gairdner en Medicina, el Premio E.B. Wilson de la Sociedad Estadounidense de Química Biológica, el Premio de Investigación en Farmacología de la Asociación Estadounidense de Farmacéuticos y el Premio de Investigación en Farmacología de la Academia Estadounidense de Farmacología. Formó parte de numerosos consejos editoriales de revistas, entre las que cabe mencionar el Journal of Clinical Pharmacology, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Journal of Cardiovascular Pharmacology, American Heart Journal, y Journal of Autonomic Pharmacology [13].

Además de su trabajo en el campo de la farmacología cardiovascular, Ahlquist también contribuyó al desarrollo de la farmacología clínica. Esto incluyó el desarrollo de una prueba para detectar el uso de drogas.

Ahlquist murió el 28 de enero de 1983 en Georgia. Su contribución al campo de la farmacología cardiovascular fue enorme y aún se sigue estudiando hoy en día.

José L. Fresquet Febrer, Universitat de València, diciembre de 2022

Bibliografía

–Black, J.W. (1976). Ahlquist and the development of beta-adrenoreceptor antagonist. Postgraduate Medical Journal, vol. 52, Suppl. 4, pp. 11-13.

–Bylund, D.B. (2007). Alpha- and beta-adrenergic receptors: Ahlquist’s landmark hypothesis of a single mediator with two receptor. Am. J. Physiol. Metb., vol. 293. pp. E1479-E1481.

–Chen, K.K.; Schmidt, C.F. (1924). The action of ephedrine, ythe active principle of the Chinese drug Ma Huang. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 24, nº 5, pp. 339-357.

–Little, R.C. (1987). Profiles in Cardiology: Raymond P. Ahlquist (1914-1983). Clin. Cardiol., vol 10, pp. 583-584.

–López Muñoz, F.; Álamo, C. (2005). Historia de la psicofarmacología. 2 vols. Buenos Aires-Madrid, Panamericana.

–Prüll, C.R.; Maehle, A.H.; Halliwell, R.F. (2008). A short history of the drug receptor concept. London, Palgrave Macmillan.

–Wenger, N.K.; Greenbaum, L.M. (1984), From Adrenoceptor Mechanisms to clinical Therapeutics: Raymond Ahlquist, PhD, 1914-1983. JACC., vol. 5, nº 2, pp. 419-421.

Notas

[1]. Wenger, N.K.; Greenbaum, L.M. (1984), p. 419
[2]. Little, R.C. (1987), p. 583; Prüll, C.R.; Maehle, A.H.; Halliwell, R.F. (2008), p. 126
[3]. Prüll, C.R.; Maehle, A.H.; Halliwell, R.F. (2008), p. 126
[4]. Prüll, C.R.; Maehle, A.H.; Halliwell, R.F. (2008), p. 127
[5]. Prüll, C.R.; Maehle, A.H.; Halliwell, R.F. (2008), p. 128
[6]. Prüll, C.R.; Maehle, A.H.; Halliwell, R.F. (2008), pp. 128-129
[7]. Black, J.W. (1976), p. 11
[8]. Bylund, D.B. (2007)
[9]. Wenger, N.K.; Greenbaum, L.M. (1984), pp. 419-420
[10]. Wenger, N.K.; Greenbaum, L.M. (1984), pp. 419-420
[11]. Prüll, C.R.; Maehle, A.H.; Halliwell, R.F. (2008), 127
[12]. Chen, K.K.; Schmidt, C.F. (1924), p. 339.
[13]. Little, R.C. (1987), p. 584.

[Imagen procedente de la National Library of Medicine, Fuente: http://ihm.nlm.nih.gov/luna/servlet/view/search?q=B09697&res=1]