Reacción, sarcoma de Rous

Francis Peyton Rous (1879-1970)

En los países desarrollados, durante el siglo XX, el cáncer pasó a ser una de las principales causas de muerte. Su importancia social ha crecido desde entonces y se han invertido cuantiosas sumas en investigación. Aunque trabajó en otros temas, se asocia el nombre de Peyton Rous a la historia de la investigación del cáncer realizada, fundamentalmente, desde el Instituo Rockerfeller. La historia del descubrimiento de los oncogenes está ligada con la de la identificación del agente viral que causa el llamado sarcoma de Rous en las aves.

Peyton Rous nació en Baltimore el 5 de octubre de 1879. Los antepasados de su madre eran hugonotes que se asentaron en Virginia. Antes de la guerra civil, en 1860, compraron tierras en Texas trasladando allí a su familia. Su padre era de Baltimore y contrajo matrimonio mientras realizaba una visita a Texas. De regreso al este, se dedicó a la exportación de grano a Europa. Murió pronto, dejando a su esposa con tres niños pequeños. Su madre no regresó a Texas sino que decidió permanecer en Baltimore para procurar a sus hijos una buena educación. Una de sus hermanas se dedicó a la música y la otra a la pintura.

Rous obtuvo el grado de bachiller en la John Hopkins University en 1900 y comenzó a estudiar medicina. Cuando realizaba una autopsia a un cadáver se contagió de tuberculosis. Marchó a Texas donde un tío le consiguió trabajo para subsistir en un rancho cerca de Quanah. Parece que este periodo le causó una huella profunda en su personalidad; llegó a conocer a mucha gente con grandes conocimientos que no habían pisado jamás una institución académica.

Tras recuperarse regresó a Baltimore para proseguir sus estudios, que finalizó en 1905. Fue interno en el Hospital, pero su camino era la investigación y no la práctica clínica. Para ello decidió ser intructor de anatomía patológica en la Universidad de Michigan, donde ganaba un salario escaso. Trabajó como técnico porque la universidad no disponía de fondos suficientes. Gracias al profesor Alfred Warthin, entonces jefe del departamento, le ofreció impartir unos cursos de verano que completaran sus ingresos pero con la condición de que estudiara alemán y realizara una estancia en el hospital de Dresden para aprender anatomía patológica durante un año.

A su regreso Warthin le informó de que el Instituto Rockefeller estaba reclutando científicos jóvenes para hacer investigación experimental. Este fue el siguiente destino de Rous, donde comenzó a estudiar los linfocitos. Su primer trabajo, corregido por Simon Flexner, director del Instituto, mereció ser publicado en el Journal of Experimental Medicine. Éste propuso a Rous que siguiera investigando en el tema del cáncer. Más tarde le solicitó que asumiera el control del departamento, ya que él debía dedicarse a la poliomielitis, que por entonces estaba afectando a miles de niños en los Estados Unidos.

A partir de 1909 se dedicó, pues, al estudio del cáncer. En 1911 publicó un trabajo que se considera clásico y que demuestra que podía provocar neoformaciones malignas en los pollos con un filtrado de células sarcomatosas "A transmisible avian neoplasm (sarcome of the common fowl)". Este trabajo, que contenía los objetivos, la descripción de la técnica y las conclusiones, se publicó en el Journal of Experimental Medicine. Utilizando el “chicken sarcoma” de Rous, Alexis Carrel y Thomas Burrows consiguieron desarrollar un tejido carcinomatoso in vitro, lo que publicaron como "Cultures de sarcome en dehors de l'organisme", en los Comptes rendus de la Société de Biologie de Paris en 1910.

Se conoce con el nombre de "sarcoma de Rous" a la neoplasia sarcomatoide de las aves de corral, de la que se obtiene un virus que inyectado en otras aves produce el tumor.

Animado por sus primeros hallazgos, se dedicó a buscar algo semejante en los ratones. Entre 1911 y 1914 trabajó duro convencido de que podría demostrar la inducción del cáncer por los virus, aunque al principio utilizó el término “agente”. Fue en 1912 cuando afirmó que tal “agente era probablemente un virus vivo”. Pretendía mostrar que los tumores inducidos por diferente virus eran capaces de invadir los tejidos adyacentes y producir metástasis en órganos alejados de la lesión original. Pensaba, además, que cada tipo de virus originaba su correspondiente tipo de tumor. El hecho de que hubiera una respuesta del huésped en aquélla época no se aceptaba. Con el fin de llegar más lejos trató de realizar sus experimentos con otros animales, aunque esto llegaría, como veremos más tarde.

[Uno de los principales trabajos de la obra de Peyton Rous, que se publicó en el Journal of Experimental Medicine en 1910]

 

Continuó trabajando en los cambios que sufría el organismo huésped después de la inoculación de los virus. Llegó a la conclusión de que aparte de los virus inyectados había un conjunto de condiciones por las cuales se producía el cambio neoplásico.

Después de un periodo en el que no obtuvo resultados concluyentes, en 1915 decidió trabajar en otros temas de fisiopatología. En los años de la primera guerra mundial, la necesidad le llevó a colaborar con J.R. Turner; juntos llevaron a féliz término una serie de estudios sobre los problemas que planteaba la práctica de la transfusión. Sobre el tema publicaron en el Journal American Medical Association, el artículo "A rapid simple method of testing donors for transfusión" (1915) y en el Journal of Experimental Medicine, "The preservation of living red blood cells in vitro: I. Methods of preservation" (1916). Basándose en estos trabajos O.H. Robertson organizó en 1918 el primer banco de sangre.

Rous también colaboró con McMaster; ambos realizaron importantes contribuciones para que la técnica diagnóstica llamada colecistografía pudiera ser realidad. Se conoce con el nombre de "reacción de Rous" (para la hemosiderina): se centrifuga la orina; se añaden al sedimento 5 cm3 de solución de ferrocianuro potásico al 2% y 5cm3 de solución de ácido clorhídrico al 1%; los gránulos de hemosiderina se tiñen de azul. Otros temas en los que centró su atención en este periodo fueron las reacciones inmunes, las funciones hepáticas y biliares, las funciones celulares, y la permeabilidad vascular.

Los que le conocieron señalan que fue un hombre dedicado a su trabajo, serio, pero amable, y con un gran sentido del humor. Sus experimentos siguieron siempre el riguro método de trabajo científico. Supo exponer sus hipótesis, sus técnicas y los resultados con un lenguaje claro y preciso; recurría con frecuencia a imágenes y metáforas de la vida cotidiana.

En 1922 comenzó a ser uno de los responsables de la edición del The Journal of Experimental Medicine a la edad de 43 años; primero fue "co-editor" y después "editor". La revista estuvo identificada con su persona hasta 1970, cuando a la edad de 89 años decidió que debía dedicarse a otras cosas. Entre 1922 y 1946 colaboraron en estas tareas Simon Flexner y Herbert S. Passer. Rous no recurrió a consultores externos sino que echó mano de sus colegas del Instituto, especialmente de Homer Swift y Oswald T. Avery, y de unos pocos amigos como Eugene L. Opie. Revisaba minuciosamente casi todos los trabajos que se remitían para su publicación; su amplia preparación y experiencia le permitía valorar artículos de anatomía patológica, enfermedades infecciosas, inmunología, etc. A menudo devolvía los originales con muchas anotaciones, incluso de estilo. Con el tiempo tuvo que recurrir a otros especialistas a medida que la revista daba cabida a trabajos de áreas emergentes. Él mismo llegó a publicar más de cien trabajos en esta revista.

En 1934 volvió al tema del cáncer después de que Richard Shope le solicitó que trabajara en un virus que había descubierto y que era responsable de unas verrugas gigantes en los conejos salvajes en el sudoeste de los estados Unidos (papiloma de Shope). Comprobó que se trataba de un tumor, porque trasplantado en profundidad degeneraba en carcinoma que crecía de forma invasiva y acababa por producir la muerte del conejo. Además, los tumores inducidos en conejos domésticos crecían de forma progresiva, invadían los tejidos vecinos y producían metástasis. Esta evolución “maligna” se podía aumentar al exponer los papilomas a varias sustancias como el rojo escarlata.

Estos argumentos parecían ser suficientes para Rous en lo relativo a las hipótesis que ya había expuesto en sus trabajos con aves. A partir de entonces comenzó a utilizar el virus del papiloma para estudiar la carcinogénesis. Llegó a pensar que podía hablarse de que el cáncer era como una enfermedad infecciosa, aunque bajo una serie de condiciones, entre las que se encontraba la predisposición. Tabién llegó a utilizar otro agente externo: el alquitrán; con éste pretendía crear condiciones favorables en las células para que fueran más receptivas a la infección viral.

Durante la segunda guerra mundial trabajó con cánceres transplantables al conjeo que derivaban de lo que llamó “carcinoma V2”. Posteriormente se interesó en la carcinogénesis inducida por sustancias químicas y más tarde señaló que ambos (virus y sustancias químicas) llegan a producir cánceres con más frecuencia que de forma separada. Estos hechos darían lugar después a importantes líneas de investigación.

Sin embargo, los investigadores fueron bastante escépticos con las ideas de Rous hasta que en 1951 Ludwig Gross (1904-1999) aisló el virus que provoca la leucemia en las ratas. Éste describió la transmisión de los tumores murinos causados por retrovirus. Pero, a pesar de estos resultados en favor de la etiología viral de los tumores, se decía que la transmisión en animales de laboratorio era principalmente congénita, por lo que no era posible en la especie humana. Se desconocía entonces que los retrovirus pueden insertarse en el genoma celular. Uno de los que se opuso a Rous fue James Ewing, director del Memorial Hospital for Cancer and Allied Diseases in New York, quien afirmaba que el origen del cáncer estaba en la célula.

El pleno reconocimiento a las contribuciones científicas de Rous llegó en 1966 cuando se le concedió el premio nobel de fisiología y medicina junto con Charles B. Huggins (1900- 1997), al que se debe la inclusión del término “hormonal environment” en el estudio etiopatogénico del cáncer.

Más tarde Michael J. Bishop y Harold E. Varmus descubrieron en la década de los ochenta el primer oncogén humano. Hasta entonces se pensaba que los oncogenes eran inoculados por los virus a las células humanas y a partir de ese momento se producían las transformaciones necesarias que daban lugar a las células tumorales. Ellos comprobaron que los oncogenes no eran el producto de la inoculación de determinados virus en las células del organismo humano, sino parte integrante del material genético normal del virus, el cual lo había adquirido al entrar en contacto con las células humanas, y no al revés, como se pensó en un primer momento. Con estas bases comenzaron a estudiar los retrovirus (virus que son capaces de inducir el cáncer en los animales), llegando a identificar los tres genes que son necesarios para su replicación. También describieron un cuarto gen, al que llamaron "oncogén". Con estos hallazgos se pudo comprender la producción de tumores malignos a partir de los cambios que se producen en los genes normales de la célula, que no sólo son producidos por virus, sino que pueden ser causados también por radiaciones y sustancias químicas.

Rous contrajo matrimonio con Marion Eckford deKay y tuvieron tres hijas: Marion, Ellen y Phoebe. En 1945, cuando tenía 65 años, continuó como emérito del Instituto. Prosiguió sus trabajos de laboratorio hasta su fallecimiento, que sucedió el 16 de febrero de 1970.

La investigación sobre el cáncer ya tuvo importantes repercusiones sociales en la época de Rous. Sus trabajos fueron reconocidos en todo el mundo. En 1927 fue elegido miembro de la Academia de Ciencias. Recibió honores de la Royal Society de Londres, de la de Dinamarca, de la Academia de Ciencias y letras de Noruega, de la Academia de Medicina de París, etc. Fue Honorary Fellow del Instituto Weizmann. Recibió también el premio Lasker, de la American Public Health Association, la medalla Kovalenko, de la National Academy of Sciences, y el United Nations Prize for Cancer Research. La entonces República Federal Alemana le concedió el premio Paul Ehrlich-Ludwig Darmstädter.

 

Bibliografía

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-Granjel, L.S. Francis Peyton Rous. Premio Nobel de medicina de 1966. En: Premios Nobel de Medicina. Madrid, Antibióticos SA, (sa).
-Gross L; Dreyfus Y. How is the mouse leukemis virus transmitted from host to host under natural conditions? In: Carcinogenesis. A broad critique 20 th Anu. Symo. on Fundamental cancer reserch. Baltimore Williams y Wilkins: 1987, 9-21.
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-Peyton Rous - Biography. En: Nobelprize.org. Consultado en agosto de 2005. http://nobelprize.org/medicine/laureates/1966/rous-bio.html
-Van Helvoort, T. A century of research into the cause of cancer: is the new oncogene paradigm revolutionary? Hist Philos Life Sci. 1999;21(3):293-330.
-Vogt, P.K. Peyton Rous: homage and appraisal. FASEB J. 1996 Nov;10(13):1559-62.

Obras de Peyton Rous

**Una lista completa de sus publicaciones puede encontrarse en Dulbecco, R. Francis Peyton Rous. En: Biographical Memoirs. Vol. XLVIII. National Academy of Sciences of the United States of America. Washington, National Academy of Sciences, 1976, pp. 275-306. También puede encontrase una larga lista en http://www.euchromatin.com/Rous11b.htm (Consultada en agosto de 2005).
Aquí sólo se expone una selección hasta el año 1916, en relación con el texto.

 

 

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